Події аніме розгортають в недалекому майбутньому, а точніше в Японії 2039 року. На той час минуло 10 років з того часу як «Вірус Апокаліпсису» який за один день буквально спустошив землю — день, який тепер називають «Втраченим Різдвом». Міжнародна організація GHQ бере Японію під свою опіку, ціною її суборлинації. Одного разу школяр Шю Оума зустрічає Інорі Юдзуру — співачку, яка входить до групи опору. Разом з Ґаєм, Шю та Інорі вступають у бій з Імперськими Силами.

Каґамі Орі прийняв буддистський монах Таґамі Кесе і відтоді він живе у сиротинці при храмі. Він не має спогадів про більш ранній період свого життя. Одного дня, прокинувшись посеред ночі, він знаходить на підлозі храму мертву дівчину, яка згодом оживає. Каґамі Орі звик бачити смерть та мертвих людей. Саме тому, лякає його не вигляд тіла, а те, що його приваблює мертва дівчина. Ці та інші незвичні почуття не дають йому забути про неї. Доля знову зведе їх разом, щоб показати Орі про іншу сторону світ та про те, ким він є насправді.

Порушивши головну заборону Алхімії і спробувавши воскресити маму, талановиті брати Елрікі заплатили високу ціну: молодший, Альфонс, втратив тіло, і тепер його душа прикріплена до сталевих обладунків, а старший, Едвард, позбувся руки і ноги, тому йому доводиться користуватися протезами - автобронею. Завдяки виявленим здібностям Ед отримав звання державного алхіміка і, таким чином, став частиною військової машини держави. Тепер у нього є шанс повернути Алу колишнє тіло. Попереду мандри і пригоди, розгадки страшних таємниць і нескінченні битви... У порівнянні з першою екранізацією, в оновленому «Сталевому алхіміку» дизайн персонажів став більш «дорослим». У цілому це більш динамічний твір. З першої ж серії героїв кидає у вир подій: різанина в Іштварі, боротьба відступників з Армією і фюрером Бредлі, гомункули і численні «натяки» на подальший розвиток історії. Майже повністю зберігся ансамбль сейю, і залишилися колишні характерні риси героїв, але тут вже інший склад епізодів, які грають ключову роль у формуванні образів і пояснюють суть того, що відбувається. Знову серйозну атмосферу розріджують жартівливі вставки, але скоротилися світлі моменти щасливого життя, тому серіал здається більш похмурим. Більше уваги приділено другорядним і третьорядним персонажам, особливо військовим. Що стосується сюжету, то основні теми залишилися незмінними: пошуки Філософського Каменя, розплата за скоєне, політика і підступні плани загадкових ворогів.

Хтось знищив сім найдосконаліших роботів разом зі знайомими їм людьми. Невдовзі після цього інспектор Ґезіхт дізнається, що йому теж загрожує небезпека.