Дія серіалу розгортається в школі Сальваторе, де навчаються обдаровані підлітки. У цьому незвичайному навчальному закладі юні вампіри, вовкулаки та відьми вивчають не тільки основні предмети, але і магію, заклинання і латинь. Тільки тут підлітки, що володіють надприродними здібностями, можуть відчути себе як вдома. У стінах школи, якою керує Аларік Зальцман, вчаться його дочки-відьми Ліззі і Джозі, вовкулака Рафаель, а також Хоуп — єдина дочка первородного вампіра Клауса Майклсона...

Основна дія розгортається навколо фатальної жінки, яку одного разу банда її брата залишила помирати у відкритому полі, але героїні вдалося вижити. Через деякий час вона змінює ім'я та зовнішність, щоби помститися злочинцям і повернути пригноблену справедливість на своє місце.

Молодий ідеаліст, випускник престижних університетів США, Девон Правеш потрапляє на роботу в шпиталь Честейн-Парк, де його куратором стає молодий, але високопрофесійний терапевт Конрад Хоукінз. Під його цинічним і безжальним наставництвом Девон відкриває для себе те, що не розкажуть на жодному курсі жодного університету: щастя від успішно врятованого життя пацієнта і одночасно - всі недоліки системи, якою керують безжальні і меркантильні бюрократи та ділки на зразок головного хірурга Рендольфа Белла та його колишньої дружини Лейн Гантер.

Серіал розповідає історію 25-річного Аттікуса Блека, який об’єднується зі своєю подругою Летицією та дядьком Джорджем, щоб здійснити подорож Америкою Джима Кроу 50-х років, аби знайти свого зниклого батька. Вони мають вижити та подолати як расистські терори білої Америки, так і злісних монстрів, які мов зійшли зі сторінок творів Лавкрафта.